Οι σχέσεις ανάμεσα στα ελληνιστικά βασίλεια των Πτολεμαίων και των Σελευκιδών σημαδεύτηκαν από πολέμους που είναι γνωστοί ως Συριακοί Πόλεμοι. Το μήλον της έριδος αποτέλεσε η περιοχή της λεγόμενης Κοίλης Συρίας, που περιελάμβανε τη νότια Συρία και ολόκληρη τη Φοινίκη ή μέρος της. Η περιοχή αυτή ήταν στρατηγικής σημασίας αφενός διότι οι πόλεις της Φοινίκης αποτελούσαν εξέχουσας σημασίας ναυτικές βάσεις, αφετέρου διότι τα πλούσια δάση της περιοχής με τους κέδρους του Λιβάνου παρείχαν άφθονη ξυλεία για τη ναυπήγηση στόλου. Μεγαλύτερη σπουδαιότητα είχε το γεγονός ότι αρκετοί εμπορικοί δρόμοι της Ανατολής κατέληγαν στη συριακή ακτή, με αποτέλεσμα ο εκάστοτε κυρίαρχος των πόλεων-εμπορικών κέντρων να αποκομίζει τεράστια οφέλη.
Το συριακό πρόβλημα χρονολογούνταν από τη μάχη στην Ιψό, όταν η Συρία παραχωρήθηκε στον Σέλευκο, αν και ο Πτολεμαίος την είχε καταλάβει το 319π.Χ. Παρ’ όλα αυτά οι Σελευκίδες θεωρούσαν ότι η περιοχή τούς ανήκε δικαιωματικά, με το επιχείρημα ότι το 314π.Χ. την είχε καταλάβει ο Αντίγονος ο Μονόφθαλμος και ότι εκείνοι ήταν οι νόμιμοι διάδοχοί του στις περιοχές της Ασίας που εκτείνονταν στα ανατολικά του όρους Ταύρος. Οι Σελευκίδες διέθεταν μια μεγάλη και δύσκολη να διοικηθεί αυτοκρατορία, με τις ανατολικές επαρχίες να απειλούν συνέχεια με επαναστάσεις. Αν έχαναν τη Συρία θα αποκλείονταν τελείως από τη Μεσόγειο.
Ο Πτολεμαίος Α’ Φιλάδελφος ξεκίνησε τον Α’ Συριακό Πόλεμο (274-271π.Χ.) εισβάλλοντας στη Συρία των Σελευκιδών. Οι συνασπισμένοι εχθροί τηε Αιγύπτου, ο Σελευκίδης Αντίοχος Α’ κια ο βασιλιάς της Κυρήνης Μάγας, απέτυχαν εξαιτίας κακού συντονισμού και περισπασμού από προβλήματα στο εσωτερικό των βασιλείων τους. Ο Πτολεμαίος Β’ διατήρησε την Κοίλη Συρία και κατέκτησε επιπλέον περιοχές της δυτικής και νότιας Μικράς Ασίας.
Στις αρχές του 261π.Χ ο Αντίοχος Α’ πέθανε και τον διαδέχθηκε ο Αντίοχος Β’, ο οποίος άρχισε τον Β’ Συριακό Πόλεμο (259-253π.Χ.), πιθανότατα εξαιτίας της δράσης του Πτολεμαίου Β’ στη δυτική Μικρά Ασία, όπου κατέλαβε την Έφεσο και τη Μίλητο. Οι περισσότερες πολεμικές επιχειρήσεις διεξήχθησαν στη δυτική Μικρά Ασία. Με το μέρος του Σελευκίδη Αντίοχου Β’ συντάχθηκαν οι μέχρι πρότινος σύμμαχοι των Πτολεμαίων, οι Ρόδιοι και ο βασιλιάς της Μακεδονίας Αντίγονος Γονατάς.
Έπειτα από δύο διαδοχικές ήττες σε ναυμαχίες η πτολεμαϊκή θαλασσοκρατία κατέρρευσε. Ο Πτολεμαίος έχασε την κυριαρχία στο Κοινό των Νησιωτών και διατήρησε μόνο τη Θήρα ως βάση στο Αιγαίο. Παράλληλα ο Αντίοχος Β’ ανέκτησε όχι μόνο τη Μίλητο και την Έφεσο, αλλά και παλαιότερες κτήσεις των Σελευκιδών στην Κιλικία και την Παμφυλία. Με την ειρήνη του 253π.Χ. έληξε ο Β’ Συριακός Πόλεμος, ο οποίος επισφραγίστηκε με τον γάμο της Βερενίκης, κόρης του Πτολεμαίου Β’ με τον Αντίοχο Β’, που χώρισε γι’ αυτό το λόγο την πρώτη του γυναίκα, την Λαοδίκη.
Το 246π.Χ. ο Πτολεμαίος Β’ πέθανε και τον διαδέχθηκε ο Πτολεμαίος Γ’ ο Ευεργέτης. Το ίδιο περίπου διάστημα πέθανε και ο Αντίοχος Β’, ο οποίος όρισε ως διάδοχό του τον Σέλευκο Β’, γιο της Λαοδίκης. Η τελευταία όρισε να ανακηρυχθεί βασιλιάς ο μεγαλύτερος γιος της Σέλευκος Β’. Η Βερενίκη για να υποστηρίξει τα δικαιώματά του δικού της γιου, κάλεσε σε βοήθεια τον αδελφό της και νέο μονάρχη της Αιγύπτου Πτολεμαίο Γ’, που εισέβαλε στο κράτος των Σελευκιδών. Η ίδια και ο γιος της δολοφονήθηκαν με εντολή της Λαοδίκης, όμως ο Πτολεμαίος κατέλαβε σε σύντομο χρονικό διάστημα ένα μεγάλο τμήμα της αυτοκρατορίας των Σελευκιδών.
Στον Δ’ Συριακό Πόλεμο (221-217 π.Χ.) ο βασιλιάς των Σελευκιδών Αντίοχος, επιθυμώντας την αποκατάσταση του κράτους του στα εδαφικά όρια της εποχής του Σέλευκου Α’, συγκρούστηκε πολεμικά στην περιοχή της Κοίλης Συρίας με τον Πτολεμαίο Δ’, που επικράτησε και διατήρησε τη διαφιλονικούμενη περιοχή, εκτός από την πόλη Σελεύκεια της Πιερίας.
Μετά τον θάνατο του Πτολεμαίου Δ’ το 204 π.Χ το πτολεμαϊκό βασίλειο περιήλθε σε κατάσταση πολιτικής αδυναμίας, καθώς ο διάδοχος Πτολεμαίος Ε’ ήταν ακόμη ανήλικος και οι πανίσχυροι αλικοί του έριχζαν για την ανάληψη της αντιβασιλείας. Εκμεταλλευόμενοι τις συνθήκες αυτές ο Σελευκίδης Αντίοχος Γ’ και ο βασιλιάς της Μακεδονίας Φίλιππος Ε’ συνέπραξαν για να μοιράσουν μεταξύ τους τις εξωτερικές κτήσεις των Λαγιδών. Έχοντας εξασφαλίσει την ουδετερότητα του Μακεδόνα βασιλιά, ο Αντίοχος Γ’ επιτέθηκε στην Κοίλη Συρία περίπου το 202π.Χ. και ολοκλήρωσε την κατάληψη της με τον Ε’ Συριακό Πόλεμο το 198π.Χ. Η περιοχή παρέμεινε στη σφαίρα επιρροής των Σελευκιδών και μετά το γάμο της κόρης του Αντίοχου Γ’, της Κλεοπάτρας Α’ με τον Πτολεμαίο Ε’ που επισφράγισε την ειρήνη το 195π.Χ.
Έπειτα από τον θάνατο του Πτολεμαίου Ε’ οι επίτροποι του ανήλικου διαδόχου του, Πτολεμαίου ΣΤ’, οι οποίοι ασκούσαν την εξουσία στην Αίγυπτο ως αντιβασιλείς, σχεδίαζαν την ανακατάληψη της Κοίλης Συρίας, γεγονός που οδήγησε σε αιφνιδιαστική επέμβαση του Σελευκίδη Αντίοχου Δ’ στην Αίγυπτο και στον ΣΤ’ Συριακό Πόλεμο (170-168π.Χ.). Εκτός από την προάσπιση της Κοίλης Συρίας, στόχος του Αντίοχου ήταν πιθανότατα και η ανάληψη της αντιβασιλείας στην Αίγυπτο για λογαριασμό του ανηψιού του Πτολεμαίου ΣΤ’. Η πλάστιγγα της πολεμικής αναμέτρησης έγερνε σαφώς υπέρ του Αντίοχου, που κατέλαβε την Αίγυπτο με εξαίρεση την Αλεξάνδρεια, αλλά η επέμβαση της Ρώμης για την προάσπιση της ακεραιότητας του πτολεμαϊκού βασιλείου έκρινε την έκβαση του πολέμου.
Η ταπεινωτική συμμόρφωση του Αντίοχου Δ’ με εντολή μαις ρωμαϊκής πρεσβείας να αποχωρήσει από την Αίγυπτο μαρτυρά τη δύναμη και το ρυθμιστικό ρόλο της Ρώμης στις υποθέσεις των ελληνιστικών βασιλείων, που είχαν εισέλθει οριστικά και αμετάκλητα στη σφαίρα επιρροής της.
Με πληροφορίες από: Ιστορία του Ελληνικού Έθνους