Πολύ μεγαλύτερες από τις δυσκολίες που αντιμετωπίσαν οι βασιλείς των Μακεδόνων για να διατηρήσουν την επιρροή τους στην κυρίως Ελλάδα, ήταν οι δυσχέρειες που αντιμετώπιζαν οι διάδοχοι του Σέλευκου, οι Σελευκίδες, για να επιβάλλουν την κυριαρχία τους στο εσωτερικό του κράτους τους εξαιτίας κυρίως της φυλετικής ανομοιογένειας. Σε αντίθεση με τη Μακεδονία, που αποτελούσε καθαρά εθνικό βασίλειο και την Αίγυπτο όπου υπήρχε ξεκάθαρα διαχωρισμός μεταξύ Ελλήνων και εντοπίων, αλλά ο εντόπιος πληθυσμός ήταν ενίαιος, το κράτος των Σελευκιδών ήταν όχι μόνο μεγαλύτερο σε έκταση -εκτεινόταν από τα μικρασιατικά παράλια ως τον Ινδίες- αλλά και περιελάμβανε λαούς με διαφορετικές πολιτιστικές παραδόσεις και διαφορετική φυλετική προέλευση.
Την φυλετική «ανομοιογένεια» κληρονόμησε από το περσικό κράτος, τη θέση του οποίου πήρε και όπως και εκείνο έπασχε από την ίδια «ασθένεια»: την έλλειψη εσωτερικής συνοχής. Οι ίδιοι περίπου λαοί που αντιστάθηκαν στην περσική κατοχή, μερικοί κατορθώνοντας να διατηρήσουν ή να αποκτήσουν την αυτονομία τους, κράτησαν ανάλογη στάση απέναντι στους νέους κυρίους της Ανατολής. Βιθυνοί και Αρμένιοι ίδρυσαν ανεξάρτητα κράτη με εθνικές δυναστείες. Επιπλέον οι Σελευκίδες βρέθηκαν αντιμέτωποι των ίδιων των Περσών: ο Πόντος και η Καππαδοκία, όπου υπήρχαν σημαντικές αποικίες Περσών και άλλων ιρανικών στοιχείων, έγιναν βασίλεια με ηγεμόνες μέλης της περσικής αριστοκρατορίας.
Το μόνο συνεκτικό στοιχείο του κράτους ήταν η λατρεία του βασιλιά. Υπήρχε τόσο στις ελληνικές πόλεις της Μικράς Ασίας, όσο και στους ξένους λαούς. Αλλά αυτό δεν αρκούσε, όμως, για την υπερνίκηση της φυλετικής ανομοιογένειας, η σημασία του εξαρτιόταν από την προσωπικότητα του εκάστοτε βασιλιά.
Οι Σελευκίδες έδωσαν στο κράτος τους λιγότερο συγκεντρωτικό χαρακτήρα από ό,τι οι Πτολεμαίοι. Αναγνώρισαν διαφόρων βαθμών αυτονομία σε ένα πολύ μεγάλο αριθμό «πόλεων», «εθνών», ηγεμόνων και ιερατικών κρατών. Παραχώρισαν δικαιώματα ανάλογα με των σατραπών στους «στρατηγούς» που έθεσαν επικεφαλής των μεγάλων διοικητικών περιφερειών, στις οποίες χώρισαν το τμήμα του κράτους τους, που δεν άφησαν να φύγει από τον άμεσο έλεγχό τους.
Η υπαγωγή της Μικράς Ασίας, της Συρίας, της Μεσοποταμίας και του Ιράν σε μια ελληνική αυτοκρατορία συνέπεφερε αμέσως δύο ειδών κοινωνικές μεταβολές: η εθνική σύνθεση αυτών των χωρών άλλαξε με την προσθήκη ενός νέου στοιχείου, των Ελλήνων μεταναστών. Οι ίδιοι ανέλαβαν τον ρόλο που είχαν πριν οι Πέρσες ως στελέχη, φρουροί και καρπωτές της επικράτειας. Συνακόλουθα άλλαξαν και ο τάσεις της κοινωνικής δυναμικής, αλλά οι εκδηλώσεις τους έγιναν αισθητές με κάποια καθυστέρηση, ουσιαστικά μετά τον 3ο π.Χ. αιώνα.
Την πολιτική των Σελευκιδών προς τους ξένους λαούς γενικά χαρακτηρίζει η ανεκτικότητα. Απόδειξη είναι ο σεβασμός προς τη γλώσσα και τη θρησκεία τους, και ιδιαίτερα η ανάθεση της πολιτικής διοίκησης ορισμένων επαρχιών σε εντοπίους. Παράλληλα προσπάθησαν οι Σελευκίδες -κυρίως με την ίδρυση πόλεων- να ενισχύσουν το ελληνικό στοιχείο. Η πολιτική αυτή ήταν άλλωστε η μόνη δυνατή: η φυλετική ανάμιξη Ελλήνων και Ασιατών, που είχε επιχειρήσει ο Μέγας Αλέξανδρος ήταν αδύνατη, αλλά και να μπορούσε να πραγματοποιηθεί, θα έχανε το κράτος τον ελληνικό χαρακτήρα του, πράγμα που οι Σελεκίδες δεν ήθελαν.
Οι Έλληνες πλεονεκτούσαν σε σύγκριση με άλλους λαούς της αυτοκρατορίας. Όσοι κατοικούσαν στη «βασιλική χώρα» ήταν κληρούχοι, κρατικοί υπάλληλοι, έμποροι, επιχειρηματίες, τεχνίτες, ενώ οι ιθαγενείς κατανέμονταν στις τάξεις των «βασιλικών λαών» και των ««ιερόδουλων». Μέσα στις πόλεις οι Έλληνες ήταν πολυαριθμότεροι στα ανώτερα και στα μεσαία οικονομικά και κοινωνικά κλιμάκια και απολάμβαναν δικαιώματα αυτοδιοίκησης.
Οι παλαιότεροι Σελευκίδες δεν επεδίωξαν τον εξελληνισμό των εγχώριων πληθυσμών. Σε σύγκριση με την κατάσταση που επικρατούσε επί των Αχαιμενιδών, το μόνο έθνος που έχασε δικαιώματα, προνόμια και υλικά πλεονεκτήματα ήταν το περσικό. Άλλα, αντίθετα, είδαν την θέση τους να βελτιώνεται. Για τα περισσότερα δεν σημειώθηκαν αξιόλογες μεταβολές προς το καλύτερο ή προς το χειρότερο.
Οι Πέρσες έπαψαν να είναι το στοχείο που αποτελούσε τη βάση και τη στελέχωση της αυτοκρατορίας και του οποίο η αριστοκρατία κατελάμβανε τις ανώτερες θέσεις στη διοίκηση και στο στρατό και καρπωνόταν τους πόρους μεγάλων φέουδων. Οι Πέρσες όμως και οι άλλοι Ιρανοί συνάντησαν ανεξιθρησκεία και τέλεσαν απρόσκοπτα τις λατρείες και τις εορτές τους ακόμη και σε περιοχές που σχημάτιζαν μειονότητα. Η περίοδος των άνετων σχέσεων με τους Πέρσες έληξε επί Αντίοχου Γ’ (δεύτερο μισό του 3ου π.Χ. αιώνα).
Ανάμεσα στους λαούς που οι Σελευκίδες βοήθησαν να βελτιώσουν τη ζωή τους ειναι οι Βαβυλώνιοι. Ενώ ο Κύρος και οι διάδοχοι του τούς καταπίεζαν και κατέστρεψαν πόλεις και ναούς τους, ο Σέλευκος Α’ και οι διάδοχοί του τούς ενίσχυσαν ηθικά και υλικά και συνετέλεσαν στην αναβίωση του βαβυλωνιακού πολιτισμού. Από τον καιρό του Ξέρξη οι Αχαιμενίδες δεν είχαν χρησιμοποιήσει τον τίτλο του «βασιλέως της Βαβυλώνας». Οι Σελευκίδες τον υιοθέτησαν και τον επανέφεραν με υπερηφάνεια. Επανίδρυση και ανοικοδομήσεις ναών αναφέρονται σε όλη την επικράτεια του πάλαι ποτέ βαβυλωνιακού κράτους. Λόγιοι Βαβυλώνιοι έφεραν στο φως παλαιά βαβυλωνιακά κείμενα, συνέταξαν ιστορικά έργα, συγκρότησαν βιβλιοθήκες.
Οι Σελευκίδες σεβάστηκαν και θεότητες των Συρίων. Ο Σέλευκος Α’, όταν ετοιμαζόταν να χτίσει την Αντιόχεια του Ορόντου και τη Σελεύκεια της Πιερίας, θυσίασε στον Δία Κάσιο και στον Δία Κεραύνιο, που δεν ήταν παρά εξελληνισμένες αποδόσεις τοπικών υποστάσεων ενός μεγάλου σημιτικού θεού του ουρανού, της θύελλας και του κεραυνού. Τα νομίσματα της Σελεύκειας είχαν έμβλημα τον «βαίτυλο» του Δία Κάσιου, δηλαδή ένα μετεωρόλιθο που λατρευόταν στο ιερό αυτού του θεού, το οποίο βρισκόταν στο βουνό δίπλα στην πόλη.
Με πληροφορίες από: Ιστορία του Ελληνικού Έθνους