Ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα προβλήματα του Όθωνα υπήρξε πάντα το ζήτημα της διαδοχής, που ανέκυπτε περιοδικά σε όλο το διάστημα της βασιλείας του. όταν το 1850-51 είχε επισκεφθεί την Βαυαρία, συζήτησε το πρόβλημα με την οικογένειά του, αλλά τίποτα δεν είχε αποφασιστεί. Το 1852 ανέλαβαν την υπόθεση οι μεγάλες Δυνάμεις, που προχώρησαν στη σύναψη μιας συνθήκης με την Βαυαρία και την Ελλάδα. Ο διάδοχος του Όθωνα έπρεπε σύμφωνα με τους όρους της συνθήκης να ασπασθεί την ορθοδοξία. Αν ήταν ανήλικος, η βασίλισσα Αμαλία θα είχε το ρόλο του Αντιβασιλέα.
Αλλά αυτή η συνθήκη δεν έλυσε το πραγματικό πρόβλημα. Ο εκπρόσωπος της Βαυαρίας είχε δηλώσει κατά την υπογραφή της συνθήκης ότι ο διάδοχος δεν ήταν αναάγκη να αλλάξει θρησκεία έως ότου μείνει κενός ο θρόνος, ενώ ο Έλληνας εκπρόσωπος είχε διακηρύξει ότι η Ελλάδα δεν θα αναγνώριζε κανένα διακανονισμό που δεν θα συμβάδιζε ρητά με τις διατάξεις του ελληνικού συντάγματος. Εφόσον κανένας Βαυαρός πρίγκιπας δεν ασπασθεί την ορθοδοξία, δεν υπήρχε στην ουσία διάδοχος. Το σύνταγμα προέβλεπε ότι σε μια τέτοια περίπτωση ο βασιλιάς έπρεπε να ορίσει τον διάδοχο του με τη σύμφωνη γνώμη των 2/3 της Βουλής και της Γερουσίας. Αλλά ο Όθων πιστεύοντας ότι ένας ορθόδοξος διάδοχος που θα ζούσε στην Αθήνα θα γινόταν απλώς πυρήνας της αντιπολίτευσης εναντίον του, απέφευγε να ακολουθήσει αυτή τη διαδικασία.
Το 1861, ο Όθων πήγε στο Karlsband, αφήνοντας πίσω ως αντιβασιλέα την Αμαλία, για να συζητήσει το ζήτημα της διαδοχής με την οικογένειά του. Καρπός της επίσκεψης ήταν να καλέσει τους δύο γιους του αδελφού του Λιουτπόλδου να επισκεφθούν την Αθήνα, ελπίζοντας ότι η παρουσία τους θα καθησύχαζε τις μάζες. Όταν έφθασαν στην Κέρκυρα έμαθαν ότι στις 1/13 Φεβρουαρίου 1862 είχε στασιάσει η φρουρά του Ναυπλίου και γι΄αυτό επέστρεψαν στην Τεργέστη.
Κατά των επαναστατών η κυβέρνηση κινητοποίησε δυνάμεις ατάκτων που ήταν πιστοί σε αυτήν με ηγέτη τον Ελβετό φιλέλληνα Hahn. Οι δυνάμεις των ατάκτων απώθησαν τα στρατεύματα των επαναστατών και τα ανάγκασαν να κλεισθούν πάλι στα τείχη του Ναυπλίου. Το καθεστώς κατάφερε να επιζήσει τους λίγους μήνες που ακολούθησαν.
Στις 2/14 οκτωβρίου 1862, ο Όθων και η Αμαλία έφυγαν από την Αθήνα για να κάνουν μια περιοδεία στην Πελοπόννησο με σκοπό να ακούσουν απευθείας από το στόμα του λαού τα παράπονά του. Αλλά δύο μέρες αργότερα ξέσπασε μια εξέγερση στη Βόνιτσα, που τη διαδέχθηκε ο ξεσηκωμός των κατοίκων της Πάτρας στις 6/18 Οκτωβρίου. Ο Όθων γύρισε βιαστικά στην Αθήνα, αλλά στις 11/23 Οκτωβρίου, έξω από τον Πειραιά, έμαθε ότι την προηγούμενη μέρα η κυβέρνηση είχε ανατραπεί από τον Βούλγαρη, ότι το ίδιο πρωί μια προσωρινή κυβέρνση είχε κηρύξει το τέλοςτης βασιλείας του καταργώντας την αντιβασιλεία της Αμαλίας, και ότι η κυβέρνση αυτή είχε ανακοινώσει ότι θα συνερχόταν αμέσως μια εθνοσυνέλευση για να εκλέξει νέο βασιλιά και να καταρτίσει σύνταγμα.
Μόλις άκουσαν αυτά τα νέα η Αμαλία ήθελε να γυρίσουν στην Καλαμάτα, που είχε επιφυλάξει πανηγυρική υποδοχή στο βασιλικό ζεύγος, και να περιμένουν εκεί την άφιξη πλοίων και φιλικών δυνάμεων. Αλλά ο Όθων δεν βιαζόταν τόσο. Ήθελε να πάρει περισσότερεςπληροφορίες και έμεινε εκεί για να δεχθεί τους ξένους απεσταλμένους. Αυτοί τον συμβούλεσυαν να φύγει αμέσως, λέγοντας ότι καθώς το έθνος είχε ξεσηκωθεί σύσσωμο εναντίον του δεν θα ήταν ασφαλής πουθενά στην Ελλάδα.
Τότε ο Όθων δέχθηκε την πρόταση του Scarlett, εκπροσώπου της Αγγλίας, να αναχωρίσει για τη Βενετία με αγγλικό πλοίο. Πριν φύγει έδωσε στη δημοσιότητα μια διακήρυξη που έλεγε ότι δεν παραιτούνταν από τον θρόνο αλλά έφευγε από την Ελλάδα για να αποτρέψει έναν εμφύλιο πόλεμο. Εξέφραζε επίσης την αγάπη του για την Ελλάδα που διατήρησε ως την τελευταία μέρα της ζωής του (14/26 Ιουλίου 1867), όταν επέμενε να του διαβάσουν την Αγία Γραφή στα ελληνικά. Αυτό ήταν το θλιβερό τέλος του ανθρώπου που κυβέρνησε την Ελλάδα σχεδόν τριάντα χρόνια χωρίς να έχει αποτύχει εντελώς. Αποκτώντας πολλούς φίλους στην Ελλάδα, δημιούργησε αναπόφευκτα και εχθρούς. Αναρωτιέται κανείς αν ο Λεοπόλδος του Saxe-Coburg θα τα είχε καταφέρει καλύτερα.
Με πληροφορίες από: Ιστορία του Ελληνικού Έθνους
Με πληροφορίες από: Η ενοποίηση της Ελλάδας, Douglas Dakin