Το Καστελόριζο βρίσκεται στο πιο ανατολικό σημείο της ελληνικής επικράτειας, νότια στις νοτιοδυτικές ακτές της Μικράς Ασίας, 72 μίλια από τη Ρόδο, 320 από τον Πειραιά. Διοικητικά, υπάγεται στην επαρχία Ρόδου και έχει εξαρτημένα νησάκια τον Άγιο Γεώργιο (ή Γευ), την Στρογγύλη (ή Υψηλή), τη Ρω και πολλές βραχονησίδες.
Ο ένας και μοναδικός οικισμός του (Καστελόριζο ή Μεγίστη) βρίσκεται στον μυχό κόλπου στην βορειοανατολική ακτή. Κάποτε πάνω από το λιμάνι του Καστελόριζου δέσποζε το Κάστρο των Ιωαννιτών Ιπποτών. Σήμερα σώζονται μόνο λίγα τμήματά του.
Νεολιθικά ευρήματα μαρτυρούν την κατοίκηση του νησιού από το 5.000π.Χ. Το νησί πρέπει να υπήρξε μινωικός εμπορικός σταθμός, ενώ, στη συνέχεια, δέχτηκε Μυκηναίους αποίκους. Οικιστής του νησιού θεωρείται ο Μεγιστεύς (από τον οποίο πήρε το όνομα Μεγίστη), ενώ λατρευόταν ο Δίας ο Μεγιστεύς.
Στα ιστορικά χρόνια έφτασε σε μεγάλη ακμή και εξελίχθηκε σε μητρόπολη αποικιών στην απέναντι μικρασιατική ακτή της Λυκίας. Εντάχθηκε όπως και τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα στις Α΄ και Β΄ Αθηναϊκές Συμμαχίες. Πέρασε στη ρωμαϊκή κατοχή το 79π.Χ.
Το κάστρο πάνω από το λιμάνι χτίστηκε από τους Ιωαννίτες Ιππότες που το 1309 μ.Χ. εγκαταστάθηκαν στη Ρόδο. Επειδή στηρίζεται πάνω σε κόκκινα βράχια, το είπαν «Καστέλο Ρόσο» που παραφράστηκε σε Καστελόριζο, δίνοντας νέο όνομα στο νησί.
Στη διάρκεια της Τουρκοκρατίας οι κάτοικοι του Καστελόριζου απέκτησαν αξιόλογο εμπορικό στόλο και ναύλωναν τα καράβια τους στην «γραμμή» Αλεξάνδρεια (Αίγυπτο)-Ιταλία και Καραμανία (περιοχή Μικράς Ασίας)-Ιταλία, μεταφέροντας βαμβάκι και μέλι. Τον 17ο αιώνα, Νεοέλληνες μετανάστες πύκνωσαν τον πληθυσμό του νησιού. Στα μέσα του αιώνα αυτού, το νησί βρέθηκε στη δίνη του πολέμου ανάμεσα στη Βενετία και την Οθωμανική Αυτοκρατορία. Στις 22 Σεπτεμβρίου 1659, οι Βενετοί έκανα απόβαση στο νησί και κατέστρεψαν το κάστρο. Αργότερα, ο Τούρκοι ξαναπήραν το νησί και επιδιόρθωσαν το οχυρό.
Στα 1788, ξέσπασε ο Ρωσοτουρκικός πόλεμος με τη Μεγάλη Αικατερίνη να επιζητεί το διαμελισμό της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας. Στο Αιγαίο εμφανίστηκε ο μικρός στόλος του Λάμπρου Κατσώνη, χιλίαρχου της Αυτοκράτειρας. Στα μέσα Ιουνίου της ίδιας χρονιάς, με δέκα πλοία, περιέπλεε τα παράλια της Λυκίας και πολιορκούσε το Καστελόριζο. Η εκεί τουρκική φρουρά παραδόθηκε.
Ο Κατσώνης πέρασε τους Τούρκους στη μικρασιατική ακτή, κατεδάφισε το κάστρο και έπλευσε ανατολικά. Στα 1792, ο πόλεμος είχε τελειώσει. Οι Τούρκοι ξαναγύρισαν στο νησί. Διώχθηκαν το φθινόπωρο του 1821, όταν έφτασε εκεί ο επαναστατικός άνεμος.
Το Καστελόριζο έμεινε στην τουρκική κατοχή μετά το διακανονισμό των συνόρων (1830). Η αλλαγή περιορίστηκε στην άφιξη ενός αγά. Το νησί γνώρισε νέα άνθηση. Απογραφή του 1911 κατέγραψε εκεί 12.000 κατοίκους.
Στα 1913, έφτασαν στην Αθήνα πληροφορίες για σφαγές. Μοίρα του ελληνικού στόλου με αρχηγό τον αντιπλοίαρχο Δ. Παπαχρήστο έσπευσε εκεί (1η Απριλίου 1913) και διαπίστωσε ότι το μόνο που είχε γίνει ήταν ότι οι Καστελοριζιώτες είχαν κηρύξει την ένωση τους με την Ελλάδα, ενθουσιασμένοι με τις ελληνικές επιτυχίες στους Βαλκανικούς πολέμους. Οι Τούρκοι απάντησαν φυλακίζοντας κάποιους ως «πρωταίτιους». Ο Παπαχρήστος απέφυγε να επισημοποιήσει την ένωση, αφού δεν είχε τέτοια εξουσιοδότηση και γνωρίζοντας ότι ανάμεσα στο Καστελόριζο και την Ελλάδα υπήρχαν τα ιταλοκρατούμενα Δωδεκάνησα.
Στις 28 Δεκεμβρίου 1915, ενώ μαινόταν ο Α’ Παγκόσμιος Πόλεμος, οι Γάλλοι κατέλαβαν το Καστελόριζο, καθώς οι Τούρκοι εντάσσονταν στη συμμαχία των κεντρικών αυτοκρατοριών και οι Ιταλοί ήταν ακόμα ουδέτεροι. Στα 1920, με τη Συνθήκη των Σεβρών, η Τουρκία παραιτήθηκε από τη διεκδίκηση του Καστελόριζου, υπέρ της Ιταλίας.
Οι Γάλλοι παρέδωσαν το νησί στους Ιταλούς, την 1η Μαρτίου 1921. Με τη Συνθήκη της Λωζάννης (1923), οι Ιταλοί απέκτησαν και τυπικά το νησί που βομβαρδίστηκε από τους Γερμανούς το 1943, όταν η Ιταλία συνθηκολόγησε. Πέντε χρόνια αργότερα μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα στην Ελλάδα ενσωματωνόταν και το Καστελόριζο.