Η Θεσσαλονίκη βρίσκεται σε θέση-κλειδί στη Χερσόνησο του Αίμου και πολύ γρήγορα τράβηξε το ενδιαφέρον των Ρωμαίων αυτοκρατόρων. Ο καίσαρας Γαλέριος την ανέδειξε σε πρωτεύουσα του τμήματος που διοικούσε. Τα μνημεία της Θεσσαλονίκης λοιπόν δεν θα μπορούσαν να είναι κάτι λιγότερο από επιβλητικά.
Το σημαντικότερο σωζόμενο μνημείο είναι η Ροτόντα του Αγίου Γεωργίου, το όποιο αποτελεί τμήμα του ανακτορικού συγκροτήματος του Γαλέριου. Το ρωμαϊκό κτίριο μετατράπηκε σε χριστιανική εκκλησία στα μέσα του 5ου αιώνα. Αποτελείται από ένα μεγάλο κύλινδρο, διαμέτρου 24μ. που στεγάζεται από ημισφαιρικό θόλο. Από τους χριστιανούς προστέθηκε ανατολικά Ιερό Βήμα με αψίδα και περιμετρική στοά, ενώ οι κόγχες ανοίχτηκαν για να επιτραπεί η επικοινωνία του κεντρικού τμήματος με την περιμετρική στοά. Πρόπυλο προστέθηκε στην αρχική νότια είσοδο, ενώ στα δυτικά ανοίχτηκε και δεύτερη είσοδος με νάρθηκα.
Την ίδια εποχή χρίστηκε και η βασιλική της Αχειροποιήτου, η μοναδική βασιλική στην Ελλάδα που σώζεται στο αρχικό της ύψος. Είναι αντιπροσωπευτικό δείγμα τρίκλιτης δρομικής ελληνιστικής βασιλικής με υπερώα και νάρθηκα, ο οποίος επικοινωνεί με το μεσαίο κλίτος με τρίβηλο άνοιγμα. Στη νότια πλευρά του ναού είναι το διακονικό, το οποίο μετέπειτα πήρε τη θέση του στο ανατολικό άκρο του νότιου κλίτους. Μάλλον πρόκειται για βαπτιστήριο ή μαρτύριο.
Το μνημείο χρονολογείται στο 447, σύμφωνα με ψηφιδωτή επιγραφή: «υπέρ ευχής Ανδρέου ταπεινού». Ο δωρητής Ανδρέας έχει ταυτιστεί με τον ιερέα Ανδρέα, ο οποίος εκπροσώπησε τον επίσκοπο Θεσσαλονίκης στην Δ’ Οικουμενική Σύνοδο της Χαλκηδόνα ςκαι υπέγραψε εξ ονόματος του τα πρακτικά το 451.
Η μονή του Λατόμου ή Όσιος Δαυίδ χτίστηκε πιθανόν το δεύτερο μισό του 5ου αιώνα. Ανήκει στην τέταρτη κατηγορία των σταυρόσχημων βασιλικών. Πρόκειται για ένα τετράγωνο κτίριο με κόγχη στα ανατολικά. Στις τέσσερις γωνίες του τετραγώνου εσωτερικά, σχηματίζονται τέσσερα μικρά διαμερίσματα. Έτσι διαγράφεται ένας ισοσκελής σταυρός, του οποίου οι κεραίες στεγάζονται με καμάρες ψηλότερα από τα γωνιακά διαμερίσματα.
Το γνωστότερο παλαιοχριστιανικό μνημείο της Θεσσαλονίκης είναι η βασιλική του Αγίου Δημητρίου. Χτίστηκε πάνω στα ερείπια του λουτρού της ρωμαϊκής αγοράς, όπου κατά την παράδοση τάφηκε ο Άγιος το 303. Το 313 στο σημείο αυτό ιδρύθηκε ένα μικρό ορθογώνιο μαρτύριο, ένας «οικίσκος», όπου υπήρχε σταυρόσχημο όρυγμα, στη μέση του οποίου υπήρχε λιθόκτιστος τύμβος που περιείχε μικρή μαρμάρινη λάρνακα με φιαλίδιο γεμάτο αίμα του Αγίου. Αυτό ήταν το εγκαίνιο του ναού.
Ο ναός πέρασε τρεις οικοδομικές φάσεις λόγω πυρκαγιών που κατέστρεφαν τον ναό. Ο σημερινός ναός του Αγίου Δημητρίου είναι πεντάκλιτη βασιλική με εγκάρσιο κλίτος και νάρθηκα. Προκειμένου το μνημείο να καλύψει τον χώρο όπου είχε ταφεί ο μάρτυρας έλαβε αυτή την ακανόνιστη μορφή. Τα κιονόκρανα της βασιλικής παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλία, γιατί κατά την αναστύλωση του 7ου αιώνα χρησιμοποιήθηκαν και παλαιότερα του 5ου και 6ου αιώνα. Σημαντικά για την χρονολόγηση του ναού είναι αυτά που διατηρήθηκαν in situ από τον αρχικό ναό του 5ου αιώνα. Στην νοτιοανατολική γωνία χτίστηκε τον 10ο αιώνα το παρεκκλήσι του Αγίου Ευθυμίου σε μορφή τρίκλιτης βασιλικής.