Η κατάκτηση της Αιγύπτου αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα ορόσημα της εκστρατείας του Μεγάλου Αλεξάνδρου. Η απόφαση όμως του νεαρού βασιλιά να συνεχίσει τον αγώνα εναντίον του Δαρείου στο εσωτερικό της Ασίας ανοίγει νέο κεφάλαιο της μεγάλης αυτής εποποιΐας. Ο Αλέξανδρος αφού εξασφάλισε τα νώτα του και ολοκλήρωσε τις πολεμικές προπαρασκευές του, ετοιμάσθηκε να εισβάλει στη Μεσοποταμία.
Με διαταγή του Μακεδόνα βασιλιά ο Παρμενίων προπορεύθηκε στη Θάψακο και ετοίμασε δύο λεμβόζευκτες γέφυρες στον Ευφράτη για να διεκπεραιωθεί το στράτευμα. Δεν είχε όμως ολοκληρώσει την τοποθέτησή τους ως την αντικρινή όχθη του ποταμού, από φόβο μήπως ορμούσαν και τις κατέστρεφαν οι δυνάμεις του Μαζαίου που στρατοπέδευσαν εκεί. Όταν όμως έφθασε ο Αλέξανδρος στην δεξιά όχθη, ο Πέρσης σατράπης έσπευσε να υποχωρήσει αμέσως με όλο του το στράτευμα. Έτσι οι μηχανικοί πραγματοποίησαν ανεμπόδιστα τη ζεύξη του ποταμού και η στρατιά διαπεραιώθηκε στη αντικρινή όχθη.
Μετά τη διάβαση, ο Αλέξανδρος προχώρησε με όλες του τις δυνάμεις, διά μέσου της Μεσοποταμίας, έχοντας αριστερά του τον Ευφράτη και τα όρη της Αρμενίας. Δεν πήρε τον δρόμο που οδηγούσε κατευθείαν προς την Βαβυλώνα, αλλά ακολούθησε τον δρόμο της Νισίβιος, γαιτί θεώρησε πως ήταν καταλληλότερος γαι το στράτευμά του. Προσέφερε δηλαδή τη δυνατότητα να ανεφοδιάζεται με τροφή για τα άλογα και τρόφιμα για τους στρταιώτες του. Ο δρόμος αυτός ήταν ακόμη καλύτερος γιατί ο καύσωνας στην περιοχή αυτή δεν ήταν υπερβολικός.
Κατά τη διάρκεια της πορείας οι άνδρες του συνέλαβαν μερικούς κατασκόπους της Περσίας, που ανήκαν στο στρατό του Δαρείου, και από αυτούς πήραν την ανακριβή πληροφορία ότι ο Δαρείος ήταν στρατοπεδευμένος στις όχθες του ποταμού Τίγρη, για να εμποδίσει τον Αλέξανδρο να διαβεί τον ποταμό. Δίνοντας πίστη στην πληροφορία αυτή ο νεαρός στρατηλάτης προσχώρησε εσπευσμένα προς τον Τίγρη. Όταν έφθασε εκεί όμως ούτε τον Δαρείο βρήκε ούτε καμία περσική στρατιά.
Κατά τη διάρκειας της πορείας του Αλέξανδρου μεταξύ του Ευφράτη και του Τίγρη πρέπει να συνάντησε πρεσβεία από δέκα επιφανείς Πέρσες, για να του παραδώσουν μια νέα επιστολή του Δαρείου. Το γεγονός τοποθετείται χρονικά μεταξύ Ιουνίου και Ιουλίου του 331π.Χ. Ο Δαρείος στην επιστολή ευχαριστούσε τον Αλέξανδρο για την καλή μεταχείριση προς τη μητέρα του και την υπόλοιπη οικογένεια του, που ο Αλέξανδρος είχε αιχμαλωτίσει. Προέβαλε την αξίωση να γίνει φίλος του και του υποσχόταν πως θα του δώσει την εντός του Ευφράτη χώρα, 30.000 τάλαντα και την κόρη του ως γυναίκα του. Αν γινόταν γαμπρός του θα έπαιρνε τη θέση του γιου του και θα μετείχε στη διακυβέρνηση ολόκληρου του βασιλείου (ήταν έθιμο στους Πέρσες, πράγμα που εφάρμοσαν και αργότερα οι Σελευκίδες, να μοιράζεται ο βασιλιάς τη διοίκηση της χώρας με τον μεγαλύτερο γιο και διάδοχό του). Με τη πρόταση αυτή του Δαρείου, ο τελευταίος θα διοικούσε το ανατολικό τμήμα του βασιλείου και ο Αλέξανδρος το δυτικό, χωρίς να διασπασθεί η ενότητα του κράτους.
Ο Αλέξανδρος απέρριψε τους περσικούς όρους, γιατί προτίμησε την «ευδοξίαν» από τις δωρεές του Δαρείου. Αποκρίθηκε στους πρέσβεις ότι ο κόσμος δεν θα ήταν δυνατόν να έχει «την ίδιαν διακόσμησιν τε και τάξιν» αν υπήρχαν δύο ήλιοι ούτε η οικουμένη θα μπορούσε να υπάρχει «αταράχως και αστασιάστως», αν είχαν δύο βασιλείας την ηγεμονία. Τους είπε ύστερα, ότι αν ο Δαρείος ήθελε τα πρωτεία, έπρεπε να δώσει μάχη μαζί του «περί της των όλων μοναρχίας». Αν πάλι, καταφορνώντας τη δόξα, προτιμούσε την πολυτέλεια και την εύκολη ζωή θα έπρεπε να κάνει ότι του πρόσταζε ο Μακεδόνας βασιλιάς, οπότε θα μπορούσε να βασιλεύσει επί των άλλων, πράγμα που του παραχωρούσε ο γενναιόψυχος Αλέξανδος.
Ύστερα από αυτήν την απάντηση δεν γινόταν να υπάρχει συνδιαλλαγή. Η πολεμική αναμέτρηση των δύο στρατών ήταν αναπόφευκτη. Με την εκστρατεία του Αλέξανδρου αντιστράφηκαν οι όροι που επί διακόσια περίπου χρόνια υπήρχαν μεταξύ των δύο λαών. Ο Αλέξανδρος μιλούσε τώρα από θέση ισχύος, όπως οι παλαιοί βασιλείς της Περσίας άλλοτε, χωρίς να δέχεται ισότιμη συνύπαρξη.
Ο Αλέξανδρος τέσσερις μέρες ύστερα από τη διάβαση του ποταμού Τίγρη, κια ενώ βρισκόταν κοντά στη Νινευΐ, οι ανιχνευτές του ανέφεραν ότι στην πεδιάδα φαίνονταν ιππείς του εχθρού. Συνέταξε τότε τη στρατιά ως σε μάχη και προχωρούσε. Ύστερα από νέα αναφορά των ανιχνευτών, που έλεγε ότι οι ιππείς αυτοί ήταν 1.000 περίπου, παρέλαβε τη βαισλική ίλη, άλλη μία ίλη των εταίρων και το ελαφρύ ιππικό και όρμησε εναντίον τους. Πέτυχε να συλλάβει μερικούς από αυτούς και πήρε χρήσιμες πληροφορίες για τη δύναμη του εχθρού και που βρισκόταν.
Σύμφωνα με αυτές τις πληροφορίες ο Δαρείος βρισκόταν στρατοπεδευμένος με το σύνολο των στρατευμάτων του στην πεδιάδα των Γαυγάμηλων. Ο Αλέξανδρος απείχε 12 χιλιόμετρα από τα Γαυγάμηλα. Στρατοπέδευσε εκεί για τέσσερις μέρες. Το πρωί της πέμπτης μέρας, προχωρώντας με τον στρατό συντεταγμένο για μάχη, είχε φθάσει σε απόσταση 5 ή 6 χιλιομέτρων από τις θέσεις του Δαρείου. Σε λίγες μέρες έγινε η επίθεση των Μακεδόνων εναντίον των Περσών και ακολούθησε μάχη.
Η μάχη στα Γαυγάμηλα υπήρξε η περιφανέστερη νίκη του Αλέξανδρου και αυτή έκρινε το τέλος της περσικής αυτοκρατορίας. Και σε αυτή τη μάχη πρωτεύοντα ρόλο είχε το ιππικό. Επιπλέον η ορθή εκμετάλλευση του χώρου και λεπτομερής γνώση της παράταξης των εχθρικών δυνάμεων οδήγησε τον Αλέξανδρο στην εκπόνηση ενός ευφυούς σχεδίου που του χάρισε τη νίκη. Στη μάχη στα Γαυγάμηλα αποδείχθηκε, όσο σε καμία άλλη μάχη, η αξία της ποιοτικής υπεροχής του ως κρίσιμου παράγοντα για την κατανίκηση του αντιπάλου. Η τιμή της νίκης ανήκει σε όλο τον στρατό. Η μάχη στα Γαυγάμηλα υπήρξε μία από τις σπουδαιότερες μάχες όλων των αιώνων. Με τα αποτελέσματα της, άμεσα και απώτερα, αποτέλεσε σταθμό αποφασιστικό της αρχαίας ιστορίας.
Με πληροφορίες από: Ιστορία του Ελληνικού Έθνους