Στις 10 Οκτωβρίου 1822 ο Ομέρ Βρυώνης, αφού είχε εξασφαλίσει την υποταγή των οπλαρχηγών του Ξηρόμερου και του Βάλτου, έφυγε από την Άρτα και συναντήθηκε με τα στρατεύματα του Κιουταχή. Μια δύναμη 7.000 ή 8.000 ανδρών απειλούσε όχι μόνο την Αιτωλία, αλλά και ολόκληρη την Επανάσταση. Το ηθικό των Ελλήνων είχε καταπέσει και έτσι τα ελληνικά σώματα δεν μπορούσαν να καταλάβουν καίριες θέσεις, από τις οποίες θα αναχαίτιζαν την πορεία των Τούρκων. Η πολιορκία του Μεσολογγίου ήταν πολύ κοντά.
Ο Μαυροκορδάτος πήγε στο Μεσολόγγι για να οργανώσει την άμυνα της πόλης. Από εκεί κάλεσε τους Υδραίους να βοηθήσουν στέλνοντας πλοία, εκφράζοντας την ανησυχία του για την κρισιμότητα της κατάστασης. Εν τω μεταξύ, στις 17 Οκτωβρίου, είχε φτάσει ο τουρκικός στρατός στο Κεφαλόβρυσο, δυόμιση ώρες από το Μεσολόγγι, όπου είχε σχηματισθεί μια πρώτη γραμμή άμυνας με τη συγκέντρωση στρατευμάτων από διάφορα σημεία της Αιτωλίας. Ανάμεσα στους υπερασπιστές ο Μάρκος Μπότσαρης, ο Αλέξιος Βλαχόπουλος, ο Γεώργιος Τσόγκας και ο Δημήτριος Μακρής.
Οι Τούρκοι έφθασαν στις 21 Οκτωβρίου στην πεδιάδα του Μεσολογγίου, αφού λεηλάτησαν τα χωριά Μποχώρι και Γαλατά, προχώρησαν και στις 25 Οκτωβρίου βρίσκονταν έξω από το Μεσολόγγι. Τα τουρκικά στρατεύματα χωρίστηκαν. Ο Ομέρ Βρυώνης στρατοπέδευσε κοντά στον Άγιο Δημήτριο ενώ ο Κιουταχής και ο Ισμαήλ Πλιάσσας κοντά στον Άγιο Αθανάσιο. Μαζί τους και οι υποταγμένοι Έλληνες οπλαρχηγοί.
Και ενώ το Μεσολόγγι πολιορκείτο από ξηρά, τρία τουρκικά πλοία του Γιουσούφ πασά των Πατρών είχαν ήδη φθάσει μπροστά στη λιμνοθάλασσα, εμποδίζοντας την αποστολή ενισχύσεων και εφοδίων στους επαναστάτες από την Πελοπόννησο και συμπληρώνοντας έτσι τον αποκλεισμό και από τη θάλασσα.
Το Μεσολόγγι ευπρόσβλητο από την ξηρά, προστατευόταν από ένα χαμηλό περιτείχισμα, που είχε κατασκευασθεί στην αρχή της Επανάστασης από τον Αθανάσιο Ραζηκόστικα. Έξω από το τείχισμα αυτό κατασκευάστηκε μία τάφρος, πλάτους δύο περίπου μέτρων, βάθους 1,2 μέτρων και μήκους 1.600 μέτρων. Η οχύρωση αυτή, το πλήθος των εχθρών και η ψυχολογική κατάσταση των υπερασπιστών δεν επέτρεπαν αισιοδοξία. Ο Μαυροκορδάτος ήταν αποφασισμένος να μείνει και να αγωνισθεί εκεί. Ο Σπηλιάδης που κρίνει αυστηρότατα τον Μαυροκορδάτο για την καταστροφή στο Πέτα, αναγνωρίζει στον Φαναριώτη πολιτικό ευστοχία ενεργειών και οργανωτικότητα στην πρώτη πολιορκία του Μεσολογγίου.
Αμέσως μόλις έφθασαν οι Τούρκοι άρχισε πυκνός κανονιοβολισμός κατά της πόλης, αλλά χωρίς επιτυχία. Γι’ αυτό οι πασάδες αποφάσισαν να πάρουν άλλα μέτρα. Αντίθετες απόψεις έπεσαν στο τραπέζι. Ο Ομέρ Βρυώνης αντιτάχθηκε στην πρόταση των Κιουταχή και Γιουσούφ για αιφνιδιαστική επίθεση, γιατί το Μεσολόγγι δεν έπρεπε να καταστραφεί, επειδή ήταν σημαντική η θέση του για μελλοντικές επιχειρήσεις.
Οι Τούρκοι τελικά συμφώνησαν να προτείνουν στους πολιορκημένους να παραδοθούν. Ο Βαρνακιώτης, Έλληνας οπλαρχηγός που είχε προσχωρήσει στους Τούρκους, ανέλαβε να γράψει επιστολή προς τους προκρίτους του Μεσολογγίου, από τους οποίους δεν έλαβε καμία απάντηση. Δεύτερη προσπάθεια των Τούρκων έγινε μέσω του Άγο Βασιάρη, παλιό γνώριμο του Μάρκου Μπότσαρη. Ο Μπότσαρης βγήκε από την πόλη και συναντήθηκε με τον Άγο Βασιάρη, οποίος του έδωσε την υπόσχεση ότι οι πασάδες θα τους έδιναν αμνηστία και θα τους άφηναν ανενόχλητους να φύγουν από την πόλη.
Ο Μπότσαρης παρέτεινε τις συνομιλίες, προβάλλοντας όρους που δεν θα γίνονταν δεκτοί από τους Τούρκους και τελικά κατόρθωσε οκταήμερη ανακωχή για να φύγουν δήθεν για την Πελοπόννησο ο Μαυροκορδάτος, ο Μπότσαρης, ο Κίτσος, οι πρόκριτοι και όσες οικογένειες είχαν απομείνει στην πόλη. Στο μεταξύ οι πολιορκημένοι ενίσχυαν τις οχυρώσεις και ο Μπότσαρης έπεισε τους Τούρκους ότι «αναγκαίον είναι ν’ αποκοιμίζωσιν τοιουτοτρόπως τον λαόν, όστις δεν έπρεπε να μάθει πριν έλθη η ώρα όσα εσυμβιβάσθησαν».
Το σχέδιο των Ελλήνων είχε επιτύχει. Οι οπλαρχηγοί της Πελοποννήσου είχαν κινητοποιηθεί για τη σωτηρία του Μεσολογγίου, ιδιαίτερα ο Κολοκοτρώνης, καθώς και ο Ανδρέας Ζαΐμης και ο Ανδρέας Λόντος. Έτσι την τέταρτη μέρα της ανακωχής, η κατάσταση άλλαξε. Μπροστά στη λιμνοθάλασσα του Μεσολογγίου φάνηκαν 8 υδραίικα πλοία, από τα οποία το ένα ήταν πυρπολικό. Αφού έτρεψαν σε φυγή τα εχθρικά πλοία, η είσοδος του Μεσολογγίου από τη θάλασσα ελεγχόταν πλήρως από τους Έλληνες.
Οι Τούρκοι αντιλήφθηκαν την απάτη των Ελλήνων αλλά ήταν πια αργά. Οι αποκλεισμένοι αντί να παραδοθούν τους έστειλαν ένα λακωνικό γράμμα, σαν νέοι Λεωνίδες, «αν θέλετε τον τόπο μας ελάτε να το πάρετε». Οι εχθροπραξίες επαναλήφθηκαν, αλλά ήδη με τη λύση της πολιορκίας από τη θάλασσα και την ενίσχυση της άμυνας με νέες δυνάμεις το ηθικό των Ελλήνων είχε αναπτερωθεί.
Η κατάσταση στο Μεσολόγγι στις αρχές Δεκεμβρίου ήταν ρευστή. Ο χρόνος όμως που περνούσε ήταν ευνοϊκός για τους Έλληνες, ενώ οι Τούρκοι είχαν αρχίσει να ταλαιπωρούνται από τη κακοκαιρία και τις αρρώστιες. Η μόνη λύση για τους Τούρκους ήταν πια η έφοδος, που ορίσθηκε για τη νύχτα των Χριστουγέννων. Ένας Έλληνας υπηρέτης που βρισκόταν εξ ανάγκης στο στρατόπεδο των Τούρκων ειδοποίησε τον γραμματικό του Μακρή για το σχέδιο των Τούρκων.
Ο Μαυροκορδάτος αμέσως ενίσχυσε την άμυνα του Μεσολογγίου, κυρίως προς το ανατολικό τμήμα του, όπου και θα γινόταν η έφοδος. Την επομένη οι 800 Τουρκαλβανοί όρμησαν προς την ανατολική πλευρά του οχυρώματος ανύποπτοι για τα μέτρα που είχαν πάρει οι Έλληνες, ενώ σφοδρός κανονιοβολισμός άρχισε εναντίον της πόλης. Λίγοι από αυτούς έφθασαν στο ύψος του τείχους, αλλά αποκρούσθηκαν αμέσως από τους Έλληνες. Η επίθεση των Τούρκων κράτησε τρεις ώρες, αλλά χωρίς αποτέλεσμα και οι πασάδες βλέποντας μάταιη κάθε προσπάθεια και έχοντας χάσει εκατοντάδες νεκρούς μπροστά στα τείχη αναγκάστηκαν να υποχωρήσουν. Η επιτυχία αυτή των Ελλήνων συμπληρώθηκε με την επίθεση των Πετρόμπεη και Τσόγκα στο στρατόπεδο των Τούρκων στην Κατοχή της Βόνιτσας. Έτσι στις 31 Δεκεμβρίου οι Τούρκοι έλυσαν την πολιορκία του Μεσολογγίου και εγκατέλειψαν το στρατόπεδο αφήνοντας πίσω τους κανόνια, αποσκευές και άλλα εφόδια.
Με πληροφορίες από: Ιστορία του Ελληνικού Έθνους, Εκδοτική Αθηνών