Τον Ιωάννη Ε’ διαδέχτηκε στον θρόνο ο γιος του Μανουήλ, ο οποίος από το 1373 είχε αναγορευθεί συναυτοκράτορας. Ο Μανουήλ Παλαιολόγος υπήρξε αξιόλογος αυτοκράτορας, θαρραλέος, αξιοπρεπής, πολιτισμένος.
Κατά την εποχή του το Βυζαντινό Κράτος είχε περιοριστεί στη Κωνσταντινούπολη και στη γύρω περιοχή (από τη Σηλυβρία της Προποντίδας μέχρι τους Δέρκους στον Εύξεινο Πόντο), στη Πελοπόννησο όπου το δεσποτάτο του Μορέως κατείχε το μεγαλύτερο μέρος της με πρωτεύσουσα τον Μυστρά (το υπόλοιπο κατείχαν οι φράγκοι Βιλλεαρδουΐνοι), στη Θεσσαλονίκη, σε ένα τμήμα της Χαλκιδικής μαζί με το Άγιον Όρος και σε ένα τμήμα της Φθιώτιδας.
Εν τω μεταξύ οι Τούρκοι προελαύνουν και στη βόρεια και στη νότια Βαλκανική. Ο ορμητικός σουλτάνος Βαγιαζήτ, ο επονομαζόμενος γι΄ αυτό το λόγο Gildirim (κεραυνός), κατέλαβε το 1391 ή κατ’ άλλους το 1394 την Θεσσαλονίκη. Το 1393 κατέλαβε τη Θεσσαλία, στη συνέχεια προχώρησε στην Στερεά όπου κατέλαβε την κομητεία των Σαλώνων. Στις αρχές το 1395 οι Τούρκοι αφού λεηλάτησαν την Αττική εισέβαλαν στη Πελοπόννησο και κατέλαβαν το Λεοντάριο και την Άκοβα. Την άνοιξη του 1394 απέκλεισαν την Κωνσταντινούπολη.
Οι Ευρωπαίοι θορυβημένοι από την προέλαση των Τούρκων, με επικεφαλής τον Ούγγρο βασιλιά, Σιγισμούνδο, οργανώνουν σταυροφορία εναντίον τους. Ηττώνται όμως στην μάχη της Νικόπολης (1396). Ο Μανουήλ Παλαιολόγος σπεύδει στην Δύση για να ζητήσει βοήθεια. Παντού δίνουν υποσχέσεις, αλλά βοήθεια δεν φτάνει ποτέ. Τελικά η βοήθεια ήρθε ανέλπιστα από τους Μογγόλους, οι οποίοι με αρχηγό τον Ταμερλάνο νικούν τον Βαγιαζήτ στην περίφημη μάχη της Άγκυρας (1402). Το οθωμανικό κράτος διαμελίστηκε και το Βυζαντινό έζησε πενήντα χρόνια ακόμα.
Επί περίπου δύο δεκαετίες οι Τούρκοι δεν ενόχλησαν τον Μανουήλ Παλαιολόγο, ο οποίος έσπευσε στο Δεσποστάτο του Μορέως για να οργανώσει την άμυνα του χτίζοντας στο Ισθμό το τείχος του «Εξαμιλίου». Όταν όμως πέθανε ο φιλειρηνικός Μωάμεθ Α’, τα πράγματα άλλαξαν γιατί ο διάδοχός του Μουράτ Β’ επανέλαβε τον αποκλεισμό της Κωσνατντινούπολης (1422), την οποία όμως δεν κατάφερε να καταλάβει.
Το επόμενο έτος οι Τούρκοι πολιόρκησαν την Θεσσαλονίκη, την οποία ο δεσπότης Ανδρόνικος Παλαιολόγος, με τη συγκατάθεση του αυτοκράτορα, παραχώρησε στους Ενετούς. Δύο χρόνια αργότερα (στις 21 Ιουλίου 1425) πέθανε ο αυτοκράτορας Μανουήλ Παλαιολόγος έχοντας την αγάπη και το σεβασμό του λαού του. Οι δυσκολίες μέσα στις οποίες βασίλευσε δεν τον εμπόδισαν να ασχοληθεί με το συγγραφικό του έργο. Σώζονται φιλολογικά και θεολογικά έργα του και επιστολές.