Ο Μανουήλ Κομνηνός ήταν ο τέταρτος γιος του Ιωάννη Β’ Κομνηνού, ο οποίος τον ανακήρυξε διάδοχό του λίγο πριν πεθάνει. Ο Μανουήλ ήταν συμπαθέστερος από όλους τους Κομνηνούς. Το παράστημα του ήταν αθλητικό ενώ η δύναμη του σώματός του και η γενναιότητα της ψυχής ήταν μοναδικές. Κανένας άλλος δεν μπορούσε να μεταχειριστεί το δόρυ του και την ασπίδα του.
Ο Μανουήλ Κομνηνός προκαλούσε το θαυμασμό των γεννναίων και αγέρωχων πολεμιστών της Δύσης. Ο Μανουήλ αποδείχθηκε λαμπρός ηγεμόνας. Θαρραλέος πολεμιστής, ικανότατος στρατηγός, επιδέξιος διπλωμάτης και πολιτικός με μεγάλα και τολμηρά οράματα, πολλές φορές ουτοπικά και απραγματοποίητα. Ήταν πάντοτε αισιόδοξος, δυναμικός και ριψοκίνδυνος.
Δεν είχε ακόμη προλάβει να αναλάβει την εξουσία και έσπευσε στην Μικρά Ασία εναντίον των Τούρκων. Ο Μανουήλ απελευθέρωσε το Φιλομήλιο, αλλά δεν προχώρησε προς το Ικόνιο, την πρωτεύουσα του σουλτανάτου του Ρουμ, γιατί άλλες φροντίδες τον ανάγκασαν να διακόψει προσωρινά το πρόγραμμα της απόκρουσης των Τούρκων (1147). Τελικά 29 χρόνια μετά η σύγκρουση των Βυζαντινών με τους Τούρκους έφερε την ήττα των πρώτων στο Μυριοκέφαλο της Μικράς Ασίας.
Όπως παλαιότερα ο Ιωάννης Κομνηνός, έτσι και τώρα ο Μανουήλ επιδιώκει να περιορίσει τα προνόμια που είχε παραχωρήσει ο Αλέξιος Α‘ στους Ενετούς με το Χρυσόβουλλο του 1082. Όμως δεν κατόρθωσε να πραγματοποιήσει τις επιδιώξεις του γιατί χρειάστηκε την βοήθεια των Ενετών στον πόλεμο κατά των Νορμανδών της Ιταλίας. Οι Ενετοί τον βοήθησαν στην ανακατάληψη της Κέρκυρας (1149). Η ανάγκη οδήγησε τον Μανουήλ να ανανεώσει και να ενισχύσει τα ενετικά προνόμια από τα οποία το Βυζάντιο υφίστατο οικονομική απομύζηση. Παραχώρησε ανάλογα προνόμια στη Γένουα (1169) και στην Πίζα (1170).
Οι ενέργειες αυτές του Μανουήλ προκάλεσαν όξυνση στις σχέσεις με την Βενετία και το 1171 ξέσπασε άγρια διαμάχη. Αιφνιδιαστικά στις 12 Μαρτίου 1171 ο Μανουήλ διέταξε να συλληφθούν όλοι οι Ενετοί που ζούσαν στην Αυτοκρατορία και αφού κατασχεθούν οι περιουσίες τους, τα πλοία τους και τα εμπορεύματά τους να ριχτούν στις φυλακές. Οι Ενετοί αντέδρασαν αμέσως. Έστειλαν πειρατικό στόλο στο Αιγαίο ο οποίος λεηλάτησε τα νησιά, Εύβοια, Λέσβο, Χίο και Λήμνο. Ακολούθησαν διαπραγματεύσεις οι οποίες δεν οδήγησαν σε κανένα αποτέλεσμα. Το 1175 οι Ενετοί συνήψαν συνθήκη συμμαχίας με τους Νορμανδούς, τους άσπονδους εχθρούς του Βυζαντίου.
Η συμμαχία και η φοβερή συμφορά του Μανουήλ στο Μυριοκέφαλο ανάγκασαν τον Μανουήλ να αποδώσει στους Ενετούς όλα τα κατασχεθέντα και να ανανεώσει τα εμπορικά προνόμια (1179). Η ιταλική πολιτική του Μανουήλ είχε αποτύχει παταγωδώς. Τα όνειρα της ανάκτησης της Ιταλίας είχαν εξαναγκάσει τον πολυπράγμονα αυτοκράτορα να προβεί σε νέες παραχωρήσεις.
Ο Μανουήλ έζησε μία τρικυμιώδη ζωή μέσα σε μία τρικυμιώδη εποχή. Αδιάκοπη φροντίδα ήταν οι πόλεμοι και η διπλωματία. Για το λόγο αυτό δεν είχε ευκαιρίες να πραγματοποιήσει καινοτομίες στην εσωτερική πολιτική. Επειδή ανήκε στη στρατιωτική αριστοκρατία ευνόησε ιδιαίτερα τους μεγάλους γαιοκτήμονες. Οι στρατιωτικοί ήταν η κυρίαρχη τάξη στο κράτος κατά την εποχή των Κομνηνών. Η στρατιωτική υπηρεσία ήταν τότε το μόνο προσοδοφόρο επάγγελμα. Επειδή ο στρατός απορροφούε όλους τους πόρους της Αυτοκρατορίας, ο πληθυσμός εξαθλιώθηκε οικονομικά κάτω από τη βαριά φορολογία.
Η φεουδαρχοποίηση της βυζαντινής κοινωνίας, η οποία σημειώθηκε κατά την εποχή των Κομνηνών και ιδιαίτερα επί Μανουήλ, επέσκαψε το αμυντικό σθένος του κράτους. Το επιφανειακό μεγαλείο της εποχής του Μανουήλ διαδέχθηκε αμέσως έπειτα η εσωτερική κατάρρευση του Βυζαντινού Κράτους.
Ο Μανουήλ ασχολήθηκε και με τα θρησκευτικά ζητήματα με ενδιαφέρον. Κατά τη διάρκεια της βασιλείας του έγιναν δύο σύνοδοι υπό την προεδρία του και την ενεργό συμμετοχή του. Τα θέματα αυτών των συνόδων ήταν δευτερεύοντα. Ο Μανουήλ προσπάθησε κυρίως για λόγους πολιτικούς να ενώσει την αρμενική Εκκλησία με την Ορθόδοξη. Για να αποσπάσει βοήθεια από τους Δυτικούς ήρθε σε επαφή με τον Πάπα Αλέξανδρο Γ’ για την ένωση των Εκκλησιών. Όμως η αντίδραση των εκκλησιαστικών κύκλων με επικεφαλής τον Πατριάρχη Μιχαήλ εμπόδισε την ένωση. Με διάφορους νόμους προνόησε ο Μανουήλ για την περιουσία της Εκκλησίας. Έκανε επίσης μεγάλες δωρεές σε εκκλησίες και μοναστήρια. Δεν ήθελε όμως την ίδρυση μοναστηριών στις πόλεις γιατί δεν ήταν αναγκαία.
Ο Ιωάννης Καραγιαννόπουλος κρίνοντας την πολιτική του Μανουήλ Κομνηνού γράφει: «Η δυτική πολιτική του Μανουήλ και στο νορμανδικό και στο βενετικό τομέα είχε αποτύχει. Οι μόνες του επιτυχίες ήταν στη βαλκανική περιοχή, η υποταγή της Σερβίας και κυρίως η προσάρτηση της Δαλματίας και μέρους της Κροατίας. Οι επιτυχίες όμως αυτές ήταν ασήμαντες μπροστά στους εχθρικούς συνασπισμούς που προκαλούσε εναντίον του η ασύνετη πολιτική του.
Ο Μανουήλ Κομνηνός, κουρασμένος από τις συνεχείς αποτυχίες και συντετριμμένος από την συμφορά του Μυριοκέφαλου, πέθανε, μετά από αρρώστια, τον Σεπτέμβριο του 1180.