Το 1524 ο Φρανθίσκο Πιθάρο αποφάσισε να φύγει από την πόλη του Παναμά, όπου, σε ηλικία 50 ετών, είχε διοριστεί κυβερνήτης από το ισπανικό στέμμα. Η είδηση της ύπαρξης ενός ισχυρότατου και πλουσιότατου βασιλείου, εκείνου του Μπιρού (ή Πιρού) τον ταξίδεψε σε εκείνον τον μακρινό τόπο. Αυτό το ταξίδι έφερε τους κονκισταδόρες κοντά στους Ίνκας.
Ο Πιθάρο έπλευσε κατά μήκος της περουβιανής ακτής, όπου οι ντόπιες φυλές τον υποδέχτηκαν με ποικίλες αντιδράσεις, ορισμένες εμφανώς εχθρικές. Με την συγκατάθεση του κυβερνήτη του Παναμά, ο οποίος αρχικά ήταν αντίθετος στην εκστρατεία, ο Πιθάρο συνέχισε τη ρότα του προς τον νότο, φτάνοντας μέχρι το Τούμπες, μία πόλη των Ίνκας κοντά στα σύνορα με τον Ισημερινό. Εκεί βρήκε τα πλούτη που έψαχνε και έτυχε καλής υποδοχής από τους κατοίκους. Ο Πιθάρο έλαβε επίσημη άδεια από το ισπανικό στέμμα για μια καινούργια εκστρατεία: αναχώρησε από τον Παναμά με τρία πλοία και μαζί του ενώθηκαν επίσης τα αδέλφια του Χουάν και Γκονθάλο, ο ετεροθαλής αδελφός του, Ερνάρντο και ο εξάδελφός του, Πέδρο.
Έπειτα από πολλές περιπέτειες και ταλαιπωρίες, τον Ιανουάριο του 1532, οι κονκισταδόρες έφτασαν στο Τούμπες. Όμως η θαυμάσια πόλη ήταν παντελώς εγκαταλελειμμένη και είχε μετατραπεί σε ερείπια. Οι κάτοικοι της είχαν φύγει και τα πολύτιμα αντικείμενα είχαν εξαφανιστεί. Ο Πιθάρο δεν γνώριζε ότι είχε ξεσπάσει εμφύλιος πόλεμος ανάμεσα στους Ουάσκαρ και Αταουάλπα και ότι η πόλη υπήρξε θέατρο βίαιων συγκρούσεων.
Ο Πιθάρο συνέχισε την προέλαση στις πεδιάδες νότια του Τούμπες, όπου ίδρυσε το Σαν Μιγκέλ, την πρώτη ισπανική πόλη του Περού, αποφασισμένος να ξεκινήσει από εκεί μια πραγματική κατακτητική πορεία. Το Σεπτέμβριο του 1532 κατευθύνθηκε προς την ενδοχώρα του Περού. Ο Αταουάλπα, ο οποίος είχε μάθει για την ισπανική προέλαση και είχε σταθμεύσει προσωρινά στην πόλη Καχαμάρκα, έστειλε στο εκστρατευτικό σώμα καθησυχαστικά μηνύματα και δώρα.
Στις 15 Νοεμβρίου του 1532, ο Πιθάρο διέκρινε την πεδιάδα της Καχαμάρκα, την οποία όμως ο Αταουάλπα είχε ήδη εγκαταλείψει. Ο Πιθάρο συνέχισε την πορεία του μαζί με τον στρατό, πλησιάζονταν απειλητικά το στρατόπεδο των Ίνκας. Ο Αταουάλπα πληροφόρησε τους επισκέπτες ότι την επόμενη μέρα θα τους συναντούσε στην εγκαταλελειμμένη πόλη και οι Ισπανοί δέχτηκαν, τρομοκρατημένοι μπροστά στον μεγάλο του στρατό.
Ο Φρανθίσκο Πιθάρο προετοίμασε αμέσως το πεδίο για την επόμενη μέρα. Θα συναντούσε τον «σάπα Ίνκας» στην κεντρική πλατεία της Καχαμάρκα, συνοδευόμενος μόνο από τον μοναχό Βαλβέρδε και μια πολύ μικρή ομάδα ανδρών. Όλοι οι υπόλοιποι στρατιώτες θα έμεναν κρυμμένοι στα γύρω κτίρια, έτοιμοι να ορμήσουν και να ανοίξουν πυρ, όταν θα άκουγαν τη συνθηματική λέξη «Σαντιάγκο».
Ο Αταουάλπα ταραγμένος και διστακτικός, αμφιταλαντευόταν για το τι θα έπρεπε να κάνει, να πιστέψει στην προφητεία του πατέρα του ότι θα εισέβαλαν Ισπανοί και θα κατέστρεφαν τον πολιτισμό των Ίνκας ή να σκεφθεί ότι θα επαληθευόταν η μυθική υπόσχεση της επιστροφής του Βιρακότσα, του θεού με το λευκό δέρμα, δημιουργού του σύμπαντος.
Στις 16 Νοεμβρίου 1532 ο στρατός του Αταουάλπα, αποτελούμενος από 6.000 άνδρες, κινήθηκε από το στρατόπεδο προς την πόλη Καχαμάρκα. Ο Πιθάρο φτάνοντας στην κεντρική πλατεία, έστειλε τον πατέρα Βαλβέδρε να ευλογήσει τον Αταουάλπα, προειδοποιώντας για τα λάθη της πίστης του και ζητώντας του να ασπασθεί τη χριστιανική θρησκεία. Ο ηγεμόνας των Ίνκας, αρνούμενος, πέταξε στο έδαφος τη Βίβλο που του είχε δώσει ο ιερέας, προκαλώντας έτσι τη επέμβαση του Πιθάρο. Εκείνος, αρπάζοντας από το μπράτσο τον Αταουάπλα, φώναξε «Σαντιάγκο!».
Τότε ξεχύθηκαν από παντού οι Ισπανοί στρατιώτες και άρχισαν να χτυπούν με μανία. Σφαγιάστηκαν περίπου 2.000 Ίνκας, ενώ ο Αταουάλπα αιχμαλωτίστηκε. Ο Πιθάρο τον φυλάκισε, ζητώντας στη συνέχεια πολύ υψηλά λύτρα που ήταν αδύνατο να πληρωθούν. Οι Ίνκας προκειμένου να συμπληρώσουν το ποσό των 6.000 χιλιάδων τσίλι και σχεδόν των διπλάσιων ασημένιων, ξεγύμνωσαν τα κτίρια του βασιλείου από όλο το χρυσάφι και ατο ασήμι τους.
Όταν ο Αταουάλπα άρχισε να ελπίζει ότι θα ελευθερωθεί, καταδικάστηκε σε θάνατο ως αιρετικός, στις 29 Αυγούστου 1533. Αλλαξοπίστηκε και αποδέχτηκε την καθολική θρησκεία, ωστόσο θανατώθηκε δια στραγγαλισμού σε ανοιχτό χώρο. Ήταν το 1533, μια χρονιά που σήμανε το τέλος του τελευταίου νόμιμου «σάπα Ίνκας» και ουσιαστικά το τέλος της αυτοκρατορίας των Ίνκας.
Τον Νοέμβριο του 1533 ο Φρανθίσκο Πιθάρο μπήκε θριαμβευτής στην πρωτεύουσα Κούσκο και έστεψε «σάπα Ίνκας» τον ετεροθαλή αδελφό του Αταουάλπα Τούπακ Ουάλπα, ώστε να μπορεί να κρατήσει υπό έλεγχο τους Ίνκας. Ο Τούπακ Ουάλπα ήταν ο πρώτος από μια σειρά ηγεμόνων που εκλέχθηκαν από τους Ισπανούς.
Όμως ένας άλλος γιος του Ουάινα Κάπακ, ο Μάνκο Γιουπάνκι, ξέφυγε από τον έλεγχο των κατακτητών και πρωτοστάτησε σε μια εξέγερση, η οποία, το 1536, υποχρέωσε τους Ισπανούς στρατιώτες να μείνουν αποκλεισμένοι για έξι μήνες το Κούσκο. Η έλλειψη τροφής ανάγκασε τον Μάνκο Γιουπάνκι να λύσει την πολιορκία αλλά ως τον θάνατό του, το 1545, συνέχισε να προβάλλει αντίσταση.
Την περίοδο των κυβερνητών-ανδρείκελων των Ίνκας εξέχουσα θέση κατείχε η εξέγερση κατά της ισπανικής εξουσίας με πρωτεργάτη τον Τίτου Κούσι, η οποία παρά την άτυχη της έκβαση διήρκεσε μια δεκαετία (1560-1571), καθώς και η αντίσταση του ετεροθαλούς διαδόχου Τούπακ Αμάρου, η οποία κατεστάλη το 1572 σηματοδοτώντας το τέλος του κράτους των Ίνκας.
Με πληροφορίες από: nationalgeographic