Τον Μανουήλ Β’ διαδέχτηκε ο πρωτότοκος από τους έξι γιους του Ιωάννης, ο μετέπειτα Ιωάννης Η’ Παλαιολόγος, ο οποίος είχε στεφθεί συναυτοκράτορας από το 1421. Το κράτος που θα κυβερνούσε ο Ιωάννης Η’ αποτελείτο από την Κωνσταντινούπολη και τη γύρω περιοχή, από τις κτήσεις του Εύξεινου Πόντου, τις κτήσεις της Προποντίδας, τη Λήμνο και το Δεσποτάτο του Μυστρά. Η κατάσταση για την αυτοκρατορία υπήρξε απελπιστική. Μόνο στο Δεσποτάτο του Μυστρά τα πράγματα πήγαιναν καλύτερα.
Το Δεσποτάτο του Μυστρά ή Δεσποτάτο του Μορέως ξεκίνησε αν ένας μικρός θύλακος το 1262 μετά την τη μάχη της Πελαγονίας (1259) στην οποία ο Μιχαήλ Η’ Παλαιολόγος συνέβαλε αιχμάλωτο τον ηγεμόνα του πριγκιπάτου της Αχαΐας Γουλιέλμου Βιλλεαρδουΐνου. Ο θύλακος αυτός περιελάμβανε τα κάστρα του Μυστά, της Μάνης, της Μονεμβασιάς και του Γερακιού, τα οποία παραχώρησε στον Μιχαήλ Η’ ο Γουλιέλμος για να εξαγοράσει την ελευθερία του.
Κατά το πρώτο μισό του 14ου αιώνα οι βυζαντινές αυτές περιοχές καθίστανται Δεσποτάτο με δεσπότη το γιο του αυτοκράτορα. Πρώτος δεσπότης υπήρξε ο Μανουήλ Καντακουζηνός (γιος του αυτοκράτορα Ιωάννη Καντακουζηνό), κατά την εποχή του οποίου το Δεσποτάτο προάγεται οικονομικά και η πρωτεύουσα του Μυστράς κοσμείται με εκκλησίες και άλλα κτίσματα.
Ένας σεισμός που έγινε στην Θεσσαλονίκη στις αρχές Μαρτίου 1430 έδωσε την ευκαιρία στον Μουράτ να πολιορκήσει την πόλη και να την κυριεύσει μετά από σύντομη πολιορκία. Σφαγές και λεηλασίες ακολούθησαν, ενώ μεγάλο μέρος του ελληνικού πληθυσμού σύρθηκε στην αιχμαλωσία. Ο Ιωάννης Η’ Παλαιολόγος αναγκάστηκε να στραφεί στη Δύση παρά τις συμβουλές του πατέρα του να μη συμβιβαστεί στα θρησκευτικά θέματα με τους Δυτικούς.
Έτσι, το 1430 άρχισε τις διαπραγματεύσεις με τη Ρώμη αποφασισμένος να ενδώσει στο παπικό αίτημα για υποταγή της Ανατολικής στην Δυτική Εκκλησία προκειμένου να εξασφαλίσει βοήθεια. Στη Σύνοδο της Φερράρας-Φλωρεντίας αποφασίζεται η ένωση των δύο Εκκλησιών. Ο Πάπας Ευγένιος Δ’ είχε θριαμβεύσει. Δεν υπέγραψε όμως την ένωση ο επίσκοπος Εφέσου Μάρκος ο Ευγενικός, ενώ ο Γεώργιος Σχολάριος (Γεννάδιος), ο μετέπειτα πρώτος μετά την άλωση πατριάρχης, αποκήρυξε την υπογραφή του αργότερα και ηγήθηκε του ανθενωτικού αγώνα. Ο λαός της Κωνσταντινούπολης ήταν εναντίον της ένωσης-υποταγής στον Πάπα. Όλοι εκείνοι οι κληρικοί και λαϊκοί που υπέγραψαν την ένωση κατηγορήθηκαν από τον λαό ως προδότες.
Ο Ιωάννης Η’ Παλαιολόγος πέθανε τον Οκτώβριο του 1448 απογοητευμένος και από τους Δυτικούς και από τους υπηκόους τους.