Η Αστυπάλαια βρίσκεται στο πιο δυτικό σημείο των Δωδεκανήσων. προς την πλευρά των Κυκλάδων, στοιχεία των οποίων υπάρχουν έντονα στο νησί. Στην πραγματικότητα πρόκειται για δύο νησιά την Μέσα (δυτική) και την Όξω (ανατολική), που ενώνονται με μια μικρή λωρίδα αμμουδιάς περίπου 100 μέτρων. Εξαρτημένα από αυτήν κατοικημένα νησάκια είναι ο Κουνούπος, η Οφιδούσα και η Σύρνα. Πρωτεύουσα του νησιού είναι η Χώρα ή Αστυπάλαια. Υπάρχουν ακόμα και τα χωριά Βαθύ, Λιβάδι και Μαλτεζάνα ή Ανάληψη.
Οι ντόπιοι προτιμούν να την ονομάζουν Αστροπαλιά. Στην αρχαιότητα λεγόταν και Ιχθυόεσσα, καθώς από τότε ήταν παράδεισος για τους ψαράδες που, ακόμα και σήμερα, δύσκολα θα απογοητευτούν, αν και τα ψάρια έχουν λιγοστέψει.
Η Αστυπάλαια ανήκε σε μια πολύ γνωστή οικογένεια. Ήταν κόρη του Αγήνορα και της Περιμήδης, αδελφή της Ευρώπης, την οποία απήγαγε ο Δίας, την έφερε στην Κρήτη και απέκτησε από αυτήν το Μίνωα. Ο βασιλιάς πατέρας τους έστειλε τους γιους του να φέρουν πίσω την κόρη του. Δεν την βρήκαν όμως και δεν έπεστρεψαν ποτέ στην πατρίδα τους. Ο δυστυχισμένος πατέρας έχασε και την άλλη του κόρη. Ο θεός Ποσειδώνας είδε την Αστυπάλαια την ερωτεύτηκε, την έκλεψε και την έφερε στο νησί που πήρε το όνομα της. Από τον έρωτα τους γεννήθηκαν δυο γιοι: ο Αγκαίος που ανδραγάθησε στην Αργοναυτική εκστρατεία και ο Ευρύπυλος, ο βασιλιάς της Κω.
Από τον 9ο π.Χ. άποικοι από τα Μέγαρα και το Άργος εγκαταστάθηκαν στο νησί. Στα 496π.Χ. το νησί εκπροσώπησε στους Ολυμπιακούς αγώνες ο πυγμάχος Κλεομήδης. Οι φονικές γροθιές του σκότωσαν τον αντίπαλο του και αυτό έγινε αίτια οι Ελλανοδίκες να μην τον ανακηρύξουν Ολυμπιονίκη. Γύρισε στην Αστυπάλαια με ταραγμένο μυαλό. Σε μια κρίση τρέλας γκρέμισε το σχολείο την ώρα που οι μαθητές έκαναν μάθημα. Σκοτώθηκαν 60 παιδιά. Ο Κλεομήδης εξαφανίστηκε. Το μαντείο των Δελφών τον ανακήρυξε «τελευταίο των ηρώων».
Στα χρόνια της ελληνιστικής περιόδου και της Ρωμαϊκής κατάκτησης η Αστυπάλαια ήταν περίφημο κέντρο εμπορίου ψαριών. Οι Ρωμαίοι εγκατέστησαν εκεί ναύσταθμο με κύριο καθήκον την καταπολέμηση των πειρατών.Οι νησιώτες συνέπραξαν πρόθυμα και εξασφάλισαν προνόμια.
Το 1207 κατακτήθηκαν από τη βενετική οικογένεια των Γκουερίνι. Το οικόσημο τους σώζεται στο κάστρο στη Χώρα. Την ξαναπήραν οι Παλαιολόγοι του Βυζαντίου το 1269 και την έχασαν ξανά το 1310.
Η Αστυπάλαια ήταν το τελευταίο των Δωδεκανήσων που έπεσε στα χέρια των Τούρκων: το 1537, 15 χρόνια μετά την άλωση της Ρόδου. Αρχηγός του στόλου, Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα δεν παρέλειψε να λεηλατήσει το νησί. Οι συχνές επιδρομές του. το πρώτο μισό του 16ου αιώνα, είχαν γίνει μάστιγα για τους νησιώτες. Οι νησιώτες τραβήχτηκαν στο «Κάστρο του Αη-Γάννη», ένα φυσικό οχυρό. Απόρθητο κατά την παράδοση και με μυστική είσοδο και κρυφή έξοδο σε γειτονικό λόφο. Ακόμη σώζονται εκεί λείψανα σπιτιών και μια δεξαμενή νερού.
Η συγκατοίκηση με τους πειρατές όμως ήταν επικίνδυνη. Το νησί ερήμωσε για να ξανακατοικηθεί στα 1577, όταν τα πράγματα ηρέμησαν. Η μετέπειτα ιστορία της Αστυπάλαιας είναι κοινή με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα.