Όταν ο Ηράκλειος ανέβηκε στον θρόνο, το σπουδαιότερο πρόβλημα της αυτοκρατορίας ήταν οι εξωτερικοί εχθροί, οι Αβαροσλάβοι στις επαρχίες στη χερσόνησο του Αίμου, οι Πέρσες στις ασιατικές επαρχίες και στην Ιταλία οι Λογγοβάρδοι.
Οι Πέρσες ήταν πιο δύσκολο πρόβλημα για τον Ηράκλειο. Χρειάστηκαν τρεις εκστρατείες για να λυθεί. Α’ εκστρατεία: Το Πάσχα του 622 ο Ηράκλειος αναχώρησε από την Κωνσταντινούπολη, αφού πρώτα παρακολούθησε την Θεία Λειτουργία στην Αγιά Σοφιά. Αποβιβάστησκε με τον στρατό του στην Μικρά Ασία, αλλά απέφυγε να συγκρουστεί εκεί με τον εχθρό. Προχώρησε ανατολικότερα παρασύροντας μαζί του τους Πέρσες που τον παρακολουθούσαν. Με την κίνηση του αυτή μετέφερε τον πόλεμο στην Αρμενία. Εκεί έγινε η πρώτη μεγάλη σύγκρουση με τους Πέρσες και αναδείχθηκε νικητής. Άφησε εκεί τον στρατό του για να ξεχειμωνιάσει και γύρισε στην Κωνσταντινούπολη.
Β’ εκστρατεία: Το 624 ο Ηράκλειος εισβάλλει στην Αρμενία και στην Ατροπατηνή Μηδία (σημερινό Αζερμπαϊτζάν) και έρχεται σε συνεννοήσεις με τους λαούς του Καυκάσου με τους οποίους γίνεται σύμμαχος. Το 626 ο Ηράκλειος επανέλαβε τις επιχειρήσεις και κατεδίωξε τους Πέρσες ως την Κιλικία.
Γ’ και τελική εκστρατεία: Το 627 ο Ηράκλειος άφησε τμήμα του στρατού του για να κυριεύσει την Τιφλίδα και εκείνος προχώρησε προς την Μεσοποταμαι αναζητώντας παντού τους Πέρσες. Η τελική αποφασιστική σύγκρουση έγινε στα ερείπια της αρχαίας πρωτεύουσας των Ασσυρίων Νινευΐ, ανατολικά του Τίγρη ποταμού και κοντά στην πεδιά των Γαυγαμήλων. Στους ίδιους τόπους που πριν από χίλια χρόνια ο Μέγας Αλέξανδρος είχε νικήσει του προγόνους τους Χοσρόη. Ο Ηράκλειος πλησίαζε να φτάσει στην πρωτεύουσα των Περσών Κτησιφώντα.
Το 628 οι Πέρσες αναγκάστηκαν να ζητήσουν ειρήνη. Ο Ηράκλειος επέβαλε τρεις όρους: α) Να επιστραφούν στο Βυζαντινό Κράτος όλες οι περιοχές που είχαν καταλάβει οι Πέρσες, β) Να ελευθερωθούν όλοι οι χριστιανοί αιχμάλωτοι, γ) Να επιστραφεί ο Τίμιος Σταυρός, τον οποίοι είχαν αρπάξει οι Πέρσες το 614, όταν είχαν καταλάβει και καταστρέψει τα Ιεροσόλυμα. Από την μακρινή Ανατολή ο αυτοκράτορας στέλνει επιστολή στην Κωνσταντινούπολη με την οποία αναγγέλλει την κοσμοϊστορική νίκη του και ευχαριστεί τον Χριστό και τη Θεοτόκο.
Μετά από τις λαμπρές νίκες του, ο Ηράκλειος επιστρέφει στην Κωνσταντινούπολη, όπου λαός, άρχοντες και πατριάρχης τον υποδέχονται κρατώντας κλαδιά ελιάς και λαμπάδες. Ο νικητής αυτοκράτορας εισήλθε στη Κωνσταντινούπολη πάνω σε άρμα, που το έσυραν τέσσερεις ελέφαντες, ενώ μπροστά προχωρούσαν άνδρες που κρατούσαν τον Τίμιο Σταυρό. Τον επόμενο χρόνο ο ίδιος ο αυτοκράτορας έφερε στα Ιεροσόλυμα τον Τίμιο Σταυρό και τον αναστύλωσε στο ίδιο μέρος που τον είχα στήσει ο Μέγας Κωνσταντίνος και η Αγία Ελένη.
