Μετά τον θάνατο του Ζήνωνα, η σύγκλητος, ο στρατός και οι δήμοι αναγόρευσαν αυτοκράτορα τον ανώτατο συγκλητικό Αναστάσιο που ήταν άνθρωπος ταπεινής καταγωγής και οπαδός του μονοφυσιτισμού. Ο Αναστάσιος Α’ αναγκάστηκε να υπογράψει επίσημη δήλωση ότι δέχεται τις αποφάσεις των τεσσάρων πρώτων οικουμενικών συνόδων.
Πρώτη φροντίδα του Αναστάσιου ήταν η αντιμετώπιση των Ισαύρων, των συμπατριωτών του Ζήνωνα, που είχαν πετύχει ορισμένα προνόμια από αυτόν κατά την διάρκεια της βασιλείας του. Έπειτα από λίγο χρονικό διάστημα ο Αναστάσιος είχε να αντιμετωπίσει εξωτερικούς εχθρούς. Στα ανατολικά σύνορα τους Πέρσες και στα βαλκανικά σύνορα τους Γότθους.
Από τους Πέρσες νικήθηκε και αναγκάστηκε να υπογράψει ειρήνη το 505. Τον ίδιο χρόνο οι Οστρογότθοι με αρχηγό τον Θευδέριχο ή Θεοδώριχο επιχειρούσαν επιδρομές στη Χερσόνησο του Αίμου και πολλές έφθασαν μέχρι την πρωτεύουσα για την υπεράσπιση της οποίας έχτισε το περίφημο «αναστασιανό τείχος» ή «μακρό τείχος». Το τείχος αυτό εκτεινόταν από τη Σηλυβρία της Προποντίδας ως τους Δέρκους στον Εύξεινο Πόντο. Το μήκος του ήταν 80 περίπου χιλιόμετρα και απείχε 50 περίπου χιλιόμετρα από την Κωνσταντινούπολη.
Ο Αναστάσιος Α’ ήταν συνετός και ευσυνείδητος αυτοκράτορας που ενδιαφέρθηκε ιδιαίτερα για τα οικονομικά της αυτοκρατορίας. Το σπουδαιότερο από τα οικονομικά του έργα ήταν η κατάργηση του «Χρυσάργυρου», ενός χρηματικού φόρου τον οποίο πλήρωναν κάθε πέντε χρόνια οι έμποροι. Το μέτρο αυτό ήταν πολύ σημαντικό, γιατί πολλές φορές φτωχές οικογένειες που δεν είχαν να πληρώσουν τον φόρο αναγκάζονταν να πουλήσουν τα παιδιά τους.
Η πολιτική του Αναστασίου στα θρησκευτικά θέματα δεν ήταν ισάξια με την εσωτερική και την οικονομική του πολιτική. Ενώ, όταν ανέβηκε στο θρόνο είχε υποσχεθεί ότι θα σεβόταν το ορθόδοξο δόγμα, όπως είχε διατυπωθεί στις τέσσερις οικουμενικές συνόδους, άρχισε από το 508 και μετά να υποστηρίζει φανερά τον μονοφυσιτισμό με αποτέλεσμα να προκαλέσει την οργή των Ορθοδόξων.
Ακολούθησε τότε (513-514) η επανάσταση του στρατηγού Βιταλιανού, ο οποίος προσπάθησε να καταλάβει το θρόνο με τη δικαιολογία ότι αυτό ήταν επιθυμία των Ορθοδόξων. Ο αυτοκράτορας κατόρθωσε τελικά μετά από τρία χρόνια να νικήσει τον στασιαστή με τη βοήθεια του βυζαντινού αξιωματούχου Μαρίνου και του Αθηναίου μηχανικού Πρόκλου, οι οποίοι κατασκεύασαν ένα μίγμα το «θείον άπυρον» που ήταν πολύ εύφλεκτο. Με αυτό έκαψαν τα πλοία του Βιταλιανού.
Ο Αναστάσιος πέθανε σε βαθιά γεράματα αφήνοντας γεμάτα τα κρατικά ταμεία. Ονομάστηκε «Δίκορος» γιατί το ένα του μάτι ήταν γαλανό και το άλλο μαύρο.